Egyszerű, iparos családban született Balassagyarmaton, apja csizmadia volt. Gyermekkoráról – ahogy tanítványai visszaemlékezéseiből tudjuk – nem szívesen beszélt. Tehetsége, szorgalma már korán nyilvánvalóvá vált, 1921-ben kitűnően érettségizett, és egyik tanárának ajánlásával felvételizett az Eötvös József Collegiumba, ahova gond nélkül fel is vették. Nem az ő hibája volt, hogy az érettségit meg kellett ismételni, egy tanulótársa miatt, de ez szerencsére nem hátráltatta Ligetit.

Kollégiumi évei alatt ismerte meg Gombocz Zoltánt, aki két évvel korábban került fel Budapestre Kolozsvárról, ahol az altajisztika professzora volt. Először franciát tanult nála, de hamarosan beiratkozott Gombocz más óráira is, és végül ő lett a fiatal Ligeti számára az egyik meghatározó oktató, akitől a magyar szókészlet története mellett kutatói attitűdöt is tanult. Ligeti klasszika-filológiából tette le tanári vizsgáit, de 1925-ben már turkológiából doktorált, melléktárgyai a magyar nyelvészet, a mandzsu és kínai voltak. A turkológiában Németh Gyula volt a mestere, míg a kelet-ázsiai nyelveket Pröhle Vilmostól tanulta. A kitüntetéssel végzett doktori vizsgái után megpályázott és elnyert egy hároméves párizsi ösztöndíjat a Sorbonne-ra. Az ott szerzett tudás és tapasztalat meghatározó lett tudományos pályáján is.

Párizsban hasonló eltökéltséggel és érdeklődéssel vetette bele magát a tanulásba, mint itthon, és széles érdeklődési területének megfelelően a lehető legsokoldalúbb ismereteket igyekezett magába szívni. Kínait Henri Masperótól, a nomád népek történetét René Grousset-tól tanulta, de felvette a tibetit is, amiben Jaques Bacot volt segítségére. A legtöbbet mégis Paul Pelliot-tól tanult, aki nem csak irányt mutatott neki Belső-Ázsia új szemléletű kutatásában, de tulajdonképpen a legnagyobb hatású francia mestere is lett. E francia tanárain kívül saját diákjainak még két számára meghatározó külföldi oktatót említett példaként: az orosz Borisz Vladimircovot és a finn Gustave John Ramstedtet. Párizsban marasztalták, de ő úgy döntött, hogy az ösztöndíj lejárta után ismét útnak indul.

Hazatért és rövid ideig az Eötvös Collegiumban tanított, de a fiatal orientalisták már akkor sem jutottak könnyen álláshoz itthon. Nehezen, de szerzett támogatást ahhoz, hogy az általa kutatott népek és nyelvek vidékére utazhasson. A politikai környezet nem tette lehetővé, hogy a korabeli Magyarországról egy kutató az akkor már majd egy évtizede szovjet befolyás alatt álló Mongol Népköztársaságba utazzon, ezért 1928-ban Kínába hajózott, és három évet töltött a Góbitól délre eső Belső-Mongóliában, illetve Mandzsúriában kutatta a buddhizmust, valamint az akkor még alig feltárt mongol nyelveket, mint a harcsint, csahart, tümetet és dahúrt. Ott szerzett élményeiről, tapasztalatairól az Akadémia számára tudományos közleményt (Rapport préliminaire d’un voyage d’exploration fait en Mongolie chinoise 1928–1931), az érdeklődő szélesebb közönség számára máig hivatkozott alapművet (Sárga istenek, sárga emberek – 1934) is írt. Az ezen az úton általa gyűjtött kéziratok, fanyomatok az MTA Keleti Gyűjteményét gazdagítják, a mongol és mandzsu gyűjtemény meghatározó részét képezik.

Ligeti később még két hosszabb terepmunkát végzett. 1936–1937-ben Afganisztánba és Perzsiába utazott, azzal a céllal, hogy archaikus mongol nyelvekről gyűjtsön adatokat. Perzsiából perzsa és arab nyelvű kéziratokat hozott, Afganisztánban pedig az akkorra már eltűntnek hitt mogol nyelvről gyűjtött páratlan anyagokat. 1940-ben Japánba utazott, ahol Tokióban és Kiotóban az ott fellelhető belső-ázsiai anyagokat tanulmányozta, és értékes gyűjteményt állított össze mongol, dzsürcsi, valamint tibeti kéziratokból. 1940-ben jelent meg az Ismeretlen Belső-Ázsia című munkája, amelyben tudományos alapossággal, de közérthető formában nyújtott fontos ismereteket az érdeklődők számára.

Belső-mongóliai kutatóútjáról hazatérve nem várta biztos megélhetés: bár taníthatott a budapesti Tudományegyetemen, és 1932-ben habilitált is, fizetést nem kapott, csak az Eötvös Collegium biztosított számára szállást és szűkös megélhetést. Francia barátai értesülve helyzetéről ismét Párizsba hívták, ezúttal nem csak biztos egzisztenciát, de francia állampolgárságot, és Japánba szóló ösztöndíjat is ajánlottak neki, Ligeti azonban nem ment. Ezeknek a felajánlásoknak legalább annyi hozadéka lett, hogy a magyar oktatási kormányzat is kénytelen volt foglalkozni Ligeti tarthatatlan helyzetével, és adjunktusi állást kapott a Kelet-ázsiai Tanszéken. Ligeti tehát maradt, a már megkapott francia állampolgársági űrlapot nem töltötte ki, inkább a bizonytalanabb magyar jövőt választotta, ami a hazai orientalisztikának óriási nyereség volt.

Az MTA 1936-ban levelező tagjává választotta, 1939-ben nyilvános rendkívüli egyetemi tanár lett, és megalapította a Belső-ázsiai Intézetet, ahol előbb mongolt, majd tibeti nyelvet is tanított. 1941-ben rendes egyetemi tanár és a Magyarságtudományi Intézet helyettes vezetője, majd ügyvezetője lett, a későbbiekben sajátja mellett évekig vezette a Kelet-ázsiai és a Török Tanszéket is. Az Akadémiának 1947-ben lett rendes tagja, majd 1949-ben alelnöke, s ezt a posztot példátlanul hosszú ideig, 1970-ig megtartotta. Ez az időszak az, amikortól Ligetiről mint iskolateremtő kutatóról és tanárról is beszélhetünk, nem csak azért, mert egyedülálló tudományos felkészültségével képes volt irányt mutatni a következő generációknak, de azért is, mert lassan elnyerte azokat a pozíciókat, amelyek az intézményi fejlesztés lehetőségeit is megadták számára. 1949–1950-ben részt vett az Akadémia átalakításában, és nemzetközileg ismert és elismert tudósként lett az „új” intézmény alelnöke. Az ő kezdeményezésére jött létre az Akadémia Orientalisztikai Bizottsága, emellett aktív szerepet játszott a Helyesírási és a Könyvtári Bizottság munkájában is. 1969-ben újjáalakította a Kőrösi Csoma Társaságot, amely a hazai keletkutatás fontos tudományos fóruma lett. A mai napig havi rendszerességgel tart felolvasó üléseket a Ligeti széleskörű tudományos érdeklődésén is túlmutató témákban, és most is élvezi az MTA támogatását.

Tudományos tekintélyének és az általa betöltött pozícióknak egyaránt köszönhető, hogy B. Rincsen (Byambiin Rinchen) 1956 nyarán Magyarországon védte meg doktori disszertációját. Ez az alkalom nem csak az 1950-ben létrejött magyar–mongol diplomáciai kapcsolatok keretében formálódó tudományos együttműködés szempontjából volt fontos pillanat, de az „újkori” magyar mongolisztika egyik meghatározó pontja is lett. Ekkor ismerkedtek meg Ligeti Belső-Ázsia és az ott élő nomádok nyelve és kultúrája iránt érdeklődő fiatal tanítványai Rincsennel, akinek ’56-ban még csak kísérői voltak Budapesten, de egy évvel később már az ő közbenjárására utazhattak első mongóliai terepmunkájukra. Uray-Kőhalmi Katalin, Kara György és Róna-Tas András mongóliai útja egyaránt fontos epizódja lett a magyar Belső-Ázsia kutatásnak és a kétoldalú tudományos kapcsolatoknak. Ők jelentették a Ligetit követő újabb generációt, akik átvették mesterüktől a stafétát.

Ligeti Lajos az 1960-as évek elejétől lépéseket tett annak érdekében, hogy az új kutatói generációnak az egyetem mellett az Akadémián is próbáljon álláshelyeket teremteni. 1957-ben került az első akadémiai állásban lévő kutató az ELTE Belső-ázsiai Tanszékhez. Ez a kezdeményezés lett az 1969-től működő MTA–ELTE Altajisztikai Kutatócsoport alapja, amely 2006 végéig tartó működése során a hazai Belső-Ázsia kutatás meghatározó műhelye volt. Ligeti szerepet vállalt a szegedi Altajisztika Tanszék létrehozásában is, itt 1974-ben indult meg az oktatás az akkor még József Attila Tudományegyetem keretein belül. Később az egyetemnek adományozta tízezer tételt is meghaladó könyvgyűjteményét, ami az oktatás és kutatás szegedi feltételeinek megteremtéséhez volt kivételes hozzájárulás.

Az oktatási és tudományos műhelyek létrehozása mellett kiemelt figyelmet fordított arra, hogy a tudományos publikációk számára is megfelelő teret hozzon létre. Ő alapította az Acta Orientalia folyóiratot 1950-ben, szerkesztette a Bibliotheca Orientalis Hungaricae sorozatot, és életre hívta a Körösi Csoma Kiskönyvtár, a Mongol Nyelvemléktár és a Monumenta Linguae Mongolicae Collecta sorozatokat is.

Tudományos munkáinak köre szinte egyedülállóan széles, ugyanakkor bizton állítható, hogy érdeklődése alapján tudatosan egymásra épülő rendszerként tekintett nyelvészeti, történeti, kultúrtörténeti kutatásaira. A világ tudományos közvéleménye elsősorban mongolistaként ismeri, de foglalkozott sinológiával, turkológiával, tibetisztikával, mongol irodalomtörténettel, mongol és magyar nyelvtörténettel is. Sinológiai munkásságának egyik meghatározó részét jelentette a kínai történeti források kutatása, hiszen ez a hatalmas ország nem egy alkalommal került nomádok fennhatósága alá, így a kínai krónikák páratlan forrásai a letelepült civilizáció határvidékén élő „barbár” nomádokkal kapcsolatos információknak. A kínai források az altaji népek és nyelvek kincsestárai, nem véletlen, hogy Ligeti ezekre is nagy figyelmet fordított, leginkább a kínai átírásos mongol és török anyagban érezte magát otthon. Elkészítette a mongol történelem meghatározó 13. századi forrásának, a Mongolok titkos történetének magyar fordítását és nyelvészeti átírását, amely a magyar mellett a nemzetközi keletkutatásban is állandóan hivatkozott alapmű lett.

Ligetit sok magyar orientalistához hasonlóan a magyarság, a magyar nyelv korai történetének kutatása irányította Kelet felé. A rendkívüli életművet sokan bemutatták már, 1987-ben bekövetkezett halát követően több visszaemlékezés is részletesen foglalkozott az életpálya áttekintésével. Ahogyan Róna-Tas András visszaemlékezésében jelezte, Ligeti kutatói pályáját keretbe foglalta a magyarság, a magyar nyelv keleti kapcsolatainak kutatása.

Ezt jól bizonyítja, hogy a fiatal, de akkor már Belső-Mongóliát is megjárt tudós 1932-ben megjelentette A magyarság keleti kapcsolatai című művét, és ebben vázolta fel tudományos pályája terveit. Tudjuk, hogy egész életében ragaszkodott tervei megvalósításához, következetesen járta azt az utat, amit fiatalon kijelölt magának. Ennek a következetességnek bizonyítéka, hogy élete végén, 1986-ban meg is jelentette nagy összefoglaló munkáját, A magyar nyelv keleti kapcsolatai a honfoglalás előtt és az Árpád-korban című kötetet, amely az egész, több mint fél évszázados tudományos munkásság egyfajta summázata. A fentiekből lászik, hogy a két kötet között bejárt út nem mindig egyenes, de végtelenül következetes és páratlanul gazdag is volt.